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氨酚曲馬多片

【適應(yīng)癥】本品用于中度至重度急性疼痛的短期（5天或更短）治療。

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產(chǎn)品描述

氨酚曲馬多片說明書

請仔細閱讀說明書并在醫(yī)師指導(dǎo)下使用

警示語

已知對曲馬多、對乙酰氨基酚或本品中其它成分或阿片類物質(zhì)過敏的患者禁用。

酒精、安眠藥、麻醉劑、中樞鎮(zhèn)痛藥、阿片類或精神病藥物急性中毒的患者禁用。本品可以加重這些患者的中樞、呼吸系統(tǒng)抑制。

因過量服用對乙酰氨基酚有引起嚴重肝功能損傷的報道，應(yīng)嚴格按照說明書用藥，并定時檢查肝功能。

已報告的使用曲馬多產(chǎn)品發(fā)生的不良反應(yīng)包括自殺性意念，使用本品時需特別注意。

【藥品名稱】

通用名稱：氨酚曲馬多片

英文名稱：Paracetamol and Tramadol Hydrochloride Tablets

漢語拼音：Anfen Qumaduo Pian

【成份】本品為復(fù)方制劑，其組份為：每片含鹽酸曲馬多37.5mg和對乙酰氨基酚325mg。

【性狀】本品為類白色橢圓形薄膜衣片，去包衣后顯類白色。

【適應(yīng) 癥】本品用于中度至重度急性疼痛的短期（5天或更短）治療。

【規(guī)　格】每片含鹽酸曲馬多37.5mg和對乙酰氨基酚325mg。

【用法用量】

口服。按照下述方法服用本品，或遵醫(yī)囑。

成人和16歲以上兒童：

根據(jù)止痛的需要每4～6小時服用1～2片，每天最多不得超過6片。無需考慮食物的影響。

腎功能不全者：

目前尚無腎功能損害患者的研究資料，應(yīng)慎用。如必須使用時，肌酐清除率低于30ml/ min的患者，建議延長服藥間隔，且12小時的用量不得超過2片。

肝功能不全者：

目前尚無肝功能損害患者的研究資料，不推薦使用。

【不良反應(yīng)】

最常見的不良反應(yīng)主要發(fā)生在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道系統(tǒng)，主要表現(xiàn)為惡心、頭暈和嗜睡。

此外，下面一些不良反應(yīng)也是較常見的，但是發(fā)生率較低：

－全身：乏力、疲勞、潮熱；

－中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、震顫；

－消化系統(tǒng)：腹痛、便秘、腹瀉、消化不良、胃腸脹氣、口干、嘔吐；

－精神：厭食、焦慮、思維混亂、欣快、失眠、緊張；

－皮膚及附屬物：瘙癢、皮疹、多汗。

不常見的且可能與本品有關(guān)的不良反應(yīng)包括：

－全身：胸痛、強直、暈厥、戒斷綜合征；

－心血管系統(tǒng)：高血壓、高血壓加重、低血壓；

－中樞和周圍神經(jīng)系統(tǒng)：共濟失調(diào)、驚厥、張力增加、偏頭痛、偏頭痛加重、不隨意肌收縮、

感覺異常、木僵、眩暈；

－消化系統(tǒng)：吞咽困難、黑便、舌水腫；

－聽覺和前庭：耳鳴；

－心率和心律：心律失常、心悸、心動過速；

－肝臟和膽道：肝功能檢查異常；

－代謝和營養(yǎng)：體重下降；

－精神系統(tǒng)：健忘、人格解體、抑郁、藥物濫用、情緒不穩(wěn)定、幻覺、陽萎、夢魘、思維異常、

癲癇發(fā)作。

－血液系統(tǒng)：貧血；

－呼吸系統(tǒng)：呼吸困難；

－泌尿系統(tǒng)：蛋白尿、排尿異常、少尿、尿潴留；

－視覺：視覺異常。

鹽酸曲馬多在臨床試驗中或上市后的其它不良反應(yīng)：體位性低血壓、變態(tài)反應(yīng)（包括過敏和蕁麻疹、史—約綜合征）、認知障礙、自殺性意念和肝炎。已報告的實驗室檢查異常包括肌酐升高。當(dāng)曲馬多與其它5-羥色胺藥物（如選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑和單胺氧化酶抑制劑）合用時，有發(fā)生血清素綜合征（癥狀包括發(fā)熱、興奮、顫抖和激越）的報告。上市后不良反應(yīng)監(jiān)察顯示有曲馬多影響華法林作用的罕見報告，包括凝血時間延長。

對乙酰氨基酚在臨床試驗中或上市后的其它不良反應(yīng)：罕見過敏反應(yīng)（主要是皮疹）或繼發(fā)性過敏反應(yīng)，通常停藥后或必要時的對癥治療即可控制癥狀。有些報告顯示與華法林類藥物合用時，對乙酰氨基酚可能導(dǎo)致低凝血酶原血癥。其它研究顯示，凝血時間沒有改變。

【禁忌】

已知對曲馬多、對乙酰氨基酚或本品中其它成分或阿片類物質(zhì)過敏的患者禁用。酒精、安眠藥、麻醉劑、中樞鎮(zhèn)痛藥、阿片類或精神病藥物急性中毒的患者禁用。

【注意事項】

1.癲癇

服用推薦劑量的曲馬多，有癲癇發(fā)作的報道。上市后自發(fā)性報告顯示服用高于推薦劑量曲馬多的患者癲癇發(fā)作危險性增大。

曲馬多與下述藥物同時服用會增加癲癇發(fā)作的危險：選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRI抗抑郁藥或減肥藥）、三環(huán)類抗抑郁藥以及其它三環(huán)類藥物（如：環(huán)苯扎林、異丙嗪等）或阿片類藥物；單胺氧化酶抑制劑、安定類藥物及其它降低癲癇發(fā)作閾值的藥物。

癲癇患者、有癲癇病史的人或被認為有癲癇發(fā)作危險的人（如：腦部創(chuàng)傷、代謝異常、酒精和藥物的戒斷、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染）發(fā)生驚厥的危險升高。曲馬多過量時，使用納洛酮可能增加癲癇發(fā)作的危險。

2.過敏反應(yīng)

有可待因和其它阿片類物質(zhì)過敏史的患者發(fā)生過敏反應(yīng)的危險增加，不宜使用本品。

3.呼吸抑制

有呼吸抑制危險的患者慎用本品。當(dāng)大劑量曲馬多與麻醉藥或酒精同時服用時，可能導(dǎo)致呼吸抑制，可按藥物過量處理此種情況。如使用納洛酮，應(yīng)慎重，因可引發(fā)癲癇。

4.與中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑同時使用

當(dāng)患者使用中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)靜劑（如：酒精、阿片類物質(zhì)、麻醉劑、吩噻嗪、鎮(zhèn)定劑或鎮(zhèn)靜催眠藥物）時，慎用本品或降低劑量。

5.顱內(nèi)壓升高或腦部創(chuàng)傷

顱內(nèi)壓升高或腦創(chuàng)傷的患者慎用本品。

6.阿片依賴的患者

本品不應(yīng)用于對阿片依賴的患者。對其它阿片類物質(zhì)有依賴史的患者，使用曲馬多可能會再次引起身體依賴。

7.酒精依賴的患者

長期嚴重酒精濫用者服用過量的對乙酰氨基酚可能增加肝臟毒性的風(fēng)險。

8.突然停藥

如果突然停止服用本品，可能會出現(xiàn)戒斷癥狀。突然停用鹽酸曲馬多，有罕見的驚恐發(fā)作、嚴重焦慮、幻覺、感覺異常、耳鳴和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的報告。臨床經(jīng)驗證明逐漸減少藥量可減輕戒斷癥狀。

9.與單胺氧化酶抑制劑和5-羥色胺再攝取抑制劑同時使用

服用單胺氧化酶抑制劑的患者應(yīng)特別慎用本品。同時服用曲馬多和單胺氧化酶抑制劑或選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑可增加不良反應(yīng)的危險，包括癲癇和5-羥色胺綜合征。

10.腎病患者

尚未進行本品用于腎功能損害患者的研究。對于肌酐清除率低于30ml/min的患者，建議延長服藥間隔，每12小時內(nèi)服藥量不得超過2片。

11.肝功能

因過量服用對乙酰氨基酚有引起嚴重肝功能損傷的報道，應(yīng)嚴格按照說明書用藥，并定時檢查肝功能。

不推薦肝損害患者服用本品。

12.其它

服用本品不應(yīng)超過推薦劑量。

本品應(yīng)用時間不得超過5天。

不應(yīng)與含曲馬多或?qū)σ阴０被拥钠渌幬锿瑫r使用。

本品可能影響從事如駕車或操作機器等具有潛在危險工作的能力。

置于兒童不易觸及處。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

曲馬多可透過胎盤。

由于尚無本品用于妊娠婦女充分規(guī)范的臨床研究，尚未確定妊娠婦女的用藥安全；尚無本品對嬰兒和新生兒安全性的研究，不建議在孕期、哺乳期使用本品。

【兒童用藥】尚無本品用于兒童（16歲以下）的安全性和有效性的資料，不宜使用。

【老年用藥】老年患者用藥劑量的選擇應(yīng)十分謹慎，并充分考慮可能發(fā)生的潛在風(fēng)險。

【藥物相互作用】

有本品與單胺氧化酶抑制劑和一些作用于中樞的藥物發(fā)生相互作用的報告。

鹽酸曲馬多和卡馬西平同時使用可使曲馬多的代謝顯著增加。對于服用卡馬西平的患者，曲馬多的鎮(zhèn)痛作用可能會明顯減弱。

曲馬多經(jīng)CYP2D6酶代謝為代謝產(chǎn)物M1。奎尼丁和曲馬多同時使用可導(dǎo)致曲馬多血藥濃度升高。此發(fā)現(xiàn)的臨床意義尚不清楚。

根據(jù)臨床需要，對同時服用本品與華法林類藥物的患者應(yīng)定期進行凝血時間的檢查，因為有一些患者的凝血酶原時間升高的報告。

在人肝微粒體中進行的體外藥物相互作用研究顯示，與CYP2D6酶抑制劑（如氟西汀、帕羅西汀和阿米替林）同時服用，可能抑制曲馬多的代謝。

尚未進行本品與西咪替丁同時使用的研究。曲馬多和西咪替丁同時服用，未導(dǎo)致具有臨床意義的曲馬多藥代動力學(xué)改變。

【藥物過量】

本品為復(fù)方制劑，藥物過量的臨床表現(xiàn)可能包括曲馬多中毒、對乙酰氨基酚中毒或二者合并中毒的癥狀和體征。曲馬多過量的最初癥狀包括：呼吸抑制和/或癲癇；可能導(dǎo)致的嚴重后果包括：呼吸抑制、嗜睡、昏迷、癲癇、心臟停搏和死亡。

對乙酰氨基酚過量24小時內(nèi)的癥狀為：胃腸道刺激、食欲減退、惡心、嘔吐、不適、面色蒼白和出汗；大劑量過量可能引起一些患者的肝毒性，早期癥狀包括：胃腸道刺激癥狀、食欲減退、惡心、嘔吐、不適、面色蒼白和出汗。肝中毒的臨床癥狀和實驗室結(jié)果可能在服藥后48至72小時后才表現(xiàn)出來。

無論是單劑量還是多劑量的過量，均可能危及生命，建議立即向?qū)＜易稍儭?/span>

納洛酮可緩解曲馬多過量引起的部分癥狀（而非全部），但同時可能增加癲癇發(fā)作的危險。根據(jù)使用曲馬多的經(jīng)驗，血液透析對治療藥物過量幫助不大，因為 4小時透析只清除不足7%的曲馬多。

在本品過量的治療中，除了給予常規(guī)的支持治療，應(yīng)注意保證呼吸暢通，并采取措施減少藥物吸收。對意識清醒的患者（吞咽反射存在），使用物理方法或吐根糖漿進行催吐。在胃排空后，口服活性炭（1g/kg），首次應(yīng)與適當(dāng)?shù)臑a藥同服。如需重復(fù)給藥，可與瀉藥同服，并調(diào)整劑量。血容量不足可引起低血壓，應(yīng)補液，并根據(jù)需要使用血管升壓藥和其它支持性治療。在給意識喪失的患者洗胃前應(yīng)進行氣管插管，必要時提供輔助呼吸。

成人和兒童在服用了未知劑量的對乙酰氨基酚或服用時間不確切，應(yīng)測定對乙酰氨基酚的血漿濃度，并使用乙酰半胱氨酸治療。如果不能進行血藥濃度檢測，并且估計的對乙酰氨基酚服用量超過7.5～10g（成人和青少年）或150mg（兒童），應(yīng)使用N-乙酰半胱氨酸，并用于整個治療過程。

【藥理毒理】

藥理作用

曲馬多為中樞性阿片鎮(zhèn)痛劑，至少有兩種作用機制，即曲馬多原形藥物及其代謝產(chǎn)物M1與阿片受體結(jié)合，并對去甲腎上腺素和5-羥色胺的再攝取有弱的抑制作用。對乙酰氨基酚為非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，其確切的作用部位和鎮(zhèn)痛機制尚不清楚。

動物模型研究顯示，曲馬多和對乙酰氨基酚聯(lián)合使用具有協(xié)同效應(yīng)。

毒理研究

1.曲馬多/對乙酰氨基酚：

尚無本復(fù)方致癌性、致突變性和生育力的動物及試驗研究資料。大鼠口服曲馬多和對乙酰氨基酚復(fù)方制劑，未觀察到與藥物有關(guān)的致畸作用。當(dāng)曲馬多/對乙酰氨基酚達到母體毒性劑量（50/434mg/kg，為人用最大劑量的8.3倍）時，表現(xiàn)出胚胎毒性和胎仔毒性，包括胎仔體重下降及副肋數(shù)量增加，但該劑量下沒有致畸作用。低于母體毒性劑量及較輕母體毒性的劑量下（曲馬多和對乙酰氨基酚的劑量為10/87和25/217 mg/kg），沒有產(chǎn)生胚胎和胎仔毒性。

2.鹽酸曲馬多

遺傳毒性：在Ames微粒體活化試驗、CHO/HPRT哺乳動物細胞試驗、小鼠淋巴細胞試驗（無代謝活化作用）、小鼠顯性致死突變試驗、中國倉鼠染色體畸變試驗及小鼠和中國倉鼠骨髓微核試驗上，曲馬多均未顯示有遺傳毒性作用。

代謝活化條件下的小鼠微核淋巴瘤試驗及大鼠微核試驗顯示曲馬多有弱的誘變作用?？傮w上，這些試驗表明，曲馬多對人不具有遺傳毒性風(fēng)險。

生殖毒性：雄性大鼠口服曲馬多達50 mg/kg，雌性大鼠達75 mg/kg，沒有發(fā)現(xiàn)對生育力的影響。

曲馬多對出生前后大鼠影響的研究顯示，孕鼠口服劑量達50 mg/kg或以上劑量，仔鼠體重下降，80 mg/kg（人用最大劑量的6到10倍）時，哺乳初期幼仔存活率降低。劑量為8、10、20、25或40 mg/kg時，未觀察到對仔鼠產(chǎn)生毒性。這些劑量下，均產(chǎn)生母體毒性，只有在產(chǎn)生較嚴重的母體毒性時，才會對仔鼠產(chǎn)生明顯影響。

致癌性：在曲馬多連續(xù)給藥2年的致癌性研究中，小鼠尤其是老年鼠口服劑量達30 mg/kg（非最大耐受劑量）時，2種常見鼠科腫瘤（肺臟和肝臟）的發(fā)生率出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的輕微增加。該發(fā)現(xiàn)并不意味著對人有致癌的風(fēng)險。在大鼠致癌性研究中沒有類似的發(fā)現(xiàn)。

【藥代動力學(xué)】

國外研究資料表明：本品中的曲馬多為消旋體，在血液中可檢測到曲馬多及其代謝產(chǎn)物M1的左旋體和右旋體。表1列出了服用1片本品（曲馬多37.5 mg/對乙酰氨基酚325 mg）的曲馬多和對乙酰氨基酚的藥代動力學(xué)參數(shù)，與對乙酰氨基酚相比，曲馬多的吸收較慢，半衰期較長。

單劑量口服1片本品，曲馬多和對乙酰氨基酚血藥濃度分別于1.8小時和0.9小時后達到峰值，右旋和左旋曲馬多血藥濃度的峰值分別為64.3ng/ml和55.5 ng/ml，對乙酰氨基酚的血藥濃度峰值為4.2 μg/ml。右旋和左旋曲馬多平均消除半衰期為5.1小時和4.7小時，對乙酰氨基酚為2.5小時。

健康受試者單劑量和多劑量口服本品的藥代動力學(xué)研究表明，曲馬多和對乙酰氨基酚之間無明顯的藥物相互作用。

表1：健康受試者單劑量口服1片氨酚曲馬多的平均藥代動力學(xué)參數(shù)的總結(jié)

吸收：

單劑量口服100mg曲馬多，平均絕對生物利用度約為75 %。健康成人口服2片本品，曲馬多消旋體及其代謝產(chǎn)物M1的消旋體分別在服用后2～3小時達到平均血漿濃度峰值?？诜酒泛?，對乙酰氨基酚迅速并完全吸收，1小時后達血漿濃度峰值，同服曲馬多也不受影響。與食物同服，對曲馬多或?qū)σ阴０被拥难獫{濃度峰值吸收程度沒有顯著影響。因此，口服本品無需考慮食物影響。

分布：

靜脈給予曲馬多100mg，男性和女性受試者分布容積分別為2.6L/kg和2.9L/kg。曲馬多和人體血漿蛋白的結(jié)合率約為20%。

對乙酰氨基酚被廣泛分布于除脂肪組織外的絕大多數(shù)組織中，其表觀分布容積約為0.9L/kg。對乙酰氨基酚的血漿蛋白結(jié)合率相對較低（約20%）。

代謝：

與單獨服用曲馬多相比，健康受試者口服氨酚曲馬多后，曲馬多和其代謝產(chǎn)物M1的血漿濃度沒有顯著改變。

約有30%的曲馬多以原形經(jīng)尿排泄，60%的曲馬多以代謝產(chǎn)物的形式排出。主要代謝途徑為在肝臟中進行的N-和O-去甲基化及葡萄糖醛化或硫酸化。曲馬多通過多種途徑（包括CYP2D6酶）被廣泛代謝。

對乙酰氨基酚主要通過肝臟的首過效應(yīng)代謝，包括3種主要的途徑：①與葡萄糖醛酸苷結(jié)合；②與硫酸鹽結(jié)合；③通過細胞色素P450酶氧化。

消除：

曲馬多及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟消除。曲馬多消旋體及其代謝產(chǎn)物M1的消旋體的血漿消除半衰期分別為6小時和7小時。重復(fù)給藥時，曲馬多消旋體的血漿消除半衰期由6小時升至7小時。

成人對乙酰氨基酚半衰期約為2～3小時，兒童半衰期略短，新生兒和肝硬化患者的半衰期略長。對乙酰氨基酚主要以葡萄糖醛酸苷和硫酸鹽結(jié)合物形式從人體中消除，并與劑量有關(guān)。少于9%的對乙酰氨基酚以原形經(jīng)尿排泄。

【貯藏】遮光，密封保存。

【包裝】鋁塑包裝：6片/板×1板/盒，6片/板×2板/盒，